История разворачиваются в 1998 году, во времена событий Resident Evil 2 и Resident Evil 3, когда из-за T-вируса в Раккун-сити началось восстание зомби. Как бы там не было - это реинкарнация событий оригинальной игры, но на этот раз нам дадут возможность кардинально изменить ход событий истории Resident Evil и повернуть её совсем в другое русло. Дело в том что нам предстоит играть за одного из бравых спецназовцев Umbrella Security Service (часть службы безопасности Umbrella Corporation) или побывать в роли одного из членов отряда Spec Ops, которая является частью правительственных спец служб. Оба отряда будут иметь разные цели и каждый из них добиваются их по своему: USS например, должны уничтожать все улики и доказательства какой либо нелегальной деятельности корпорации Амбрелла, включая и всё что связано с восстанием зомби. USS должны убирать всех свидетелей катастрофы дабы предотвратить утечку информации (убить кстати можно будет даже протагонистов из оригинальных игр - тем самым поменяв историю Resident Evil вспять). Spec Ops же должны расследовать причины катастрофы и связать их с корпорацией Амбрелла. Игра снова покажет нам историю событий, произошедших в Раккун-сити, но теперь с другого ракурса, а также то как всё могло случится. Мы также встретим множество знакомых героев, из предыдущих частей, включая Леона Кеннеди, Клер Редфилд, Джилл Валентайн и многих других... На протяжении всей игры Леон Кеннеди будет являться основной целью отряда USS. Хотя это и Спин-офф и по сути в этой игры вы сами пишите историю как хотите, все равно разработчики покажут нам множество интересных фактов которые остались за кадром. Например историю о том как известный фанатам серии тиран Амбреллы - Мистер X попал в Raccoon City...